Peter Müller erforscht, wie niedermolekulare Kinase-Inhibitoren mit Zellmembranen wechselwirken und welche zellulären Effekte daraus entstehen. Proteinkinasen sind zentrale Regulatoren biologischer Prozesse; ihre Fehlregulation verursacht viele Krankheiten, weshalb Kinase-Inhibitoren wichtige Wirkstoffe in der Pharmakologie darstellen. Durch das Verständnis dieser Wechselwirkungen lassen sich Arzneimittel gezielter entwickeln und ihre Wirksamkeit sowie Nebenwirkungsprofile besser vorhersagen. Die Arbeiten sind relevant für die pharmazeutische Industrie, Biotechnologie und Medikamentenentwicklung.
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Peter Müller
HU-FIS-Profil ↗Cholesterol ist ein essentieller Bestandteil biologischer Membranen. Es ist nicht nur rein strukturbildende Komponente, sondern spielt auch bei verschiedenen membrangebundenen Prozessen eine funktionelle Rolle. Ein wichtiger Schritt des zellulären Transports von Cholesterol ist dessen transversale Bewegung zwischen den Hälften einer Membran. Bei diesen Prozessen spielen Transportproteine der ATP-Binding-Cassette Protein-Superfamilie eine wichtige Rolle, bisher ist aber ihre molekulare Funktion bei diesen Vorgängen ungeklärt. Das vorliegende Projekt soll die Rolle spezifischer ABC Proteine beim Cholesteroltransport über Plasmamembranen eukaryotischer Zellen aufklären. Dazu erfolgen Untersuchungen an Modellmembranen, an biologischen Membranen, in welchen die Proteine exprimiert sind sowie an Lipidmembranen, in welche die Proteine rekonstituiert werden (Proteoliposomen). Methodisch werden Verfahren eingesetzt, die schnelle Transmembranbewegungen von Cholesterol erfassen unter Verwendung markierter Cholesterolanaloga und biochemischer bzw. spektroskopischer Messmethoden. Das Projekt wird die Bedeutung der Lipid- und Proteinzusammensetzung sowie von ABC-Proteinen für die transversale Dynamik von Cholesterol charakterisieren, welches Aussagen über die daran beteiligten molekularen Mechanismen erlauben wird.
Cholesterol ist ein essentieller Bestandteil biologischer Membranen. Es ist nicht nur rein strukturbildende Komponente, sondern spielt auch bei verschiedenen membrangebundenen Prozessen eine funktionelle Rolle. Ein wichtiger Schritt des zellulären Transports von Cholesterol ist dessen transversale Bewegung zwischen den Hälften einer Membran. Bei diesen Prozessen spielen Transportproteine der ATP-Binding-Cassette Protein-Superfamilie eine wichtige Rolle, bisher ist aber ihre molekulare Funktion bei diesen Vorgängen ungeklärt. Das vorliegende Projekt soll die Rolle spezifischer ABC Proteine beim Cholesteroltransport über Plasmamembranen eukaryotischer Zellen aufklären. Dazu erfolgen Untersuchungen an Modellmembranen, an biologischen Membranen, in welchen die Proteine exprimiert sind sowie an Lipidmembranen, in welche die Proteine rekonstituiert werden (Proteoliposomen). Methodisch werden Verfahren eingesetzt, die schnelle Transmembranbewegungen von Cholesterol erfassen unter Verwendung markierter Cholesterolanaloga und biochemischer bzw. spektroskopischer Messmethoden. Das Projekt wird die Bedeutung der Lipid- und Proteinzusammensetzung sowie von ABC-Proteinen für die transversale Dynamik von Cholesterol charakterisieren, welches Aussagen über die daran beteiligten molekularen Mechanismen erlauben wird.
Langmuir · DOI
Thin spin-coated films of a smectic liquid crystalline main chain polymer with an azoxybenzene as mesogen were investigated as a function of temperature and thickness. Both lateral and vertical order of the polymer film in the various mesophases were determined by scanning force microscopy in tapping mode and by specular and off-specular X-ray scattering. For films thicker than 10 nm, we observed a stabilizing effect of the smectic organization within the film. No dewetting was detected. The bulk structure of the film consists of smectic layers with a thickness of 3.5 nm, oriented parallel to the substrate. The excess material formed smectic islands on top of the film, corresponding to a noncomplete smectic layer. For films thinner than 10 nm, corresponding to one or two smectic layers only, we observed dewetting with the formation of holes. The holes were dry without any remaining monolayer on the substrate. However, the withdrawing polymer did not accumulate in rounded rims such as for amorphous polymers but in smectic towers, due to the packing of the polymer chain.
The Journal of Physical Chemistry Letters · DOI
The formation of metal/organic interfaces is a complicated process involving chemical interaction, physical nucleation and diffusion, and thin film growth. It is closely related to the performance of organic electronic devices. To understand this process, we investigate the system of aluminum (Al) and tris(8-hydroxyquinolinato)aluminum (Alq3) as a model, owing to the well-known strong chemical interaction between both and their close technological relevance to organic light emitting devices. By using grazing small angle incidence X-ray scattering (GISAXS), we follow the Al thin film development on top of Alq3 during radio frequency (rf) sputter deposition in real-time and without interrupting the growth process. Three growth stages have been clearly distinguished: Al diffusion into Alq3, Al/Alq3 complex agglomeration and self-assembled Al pillar nanostructure thin film development. Thus in situ GISAXS yields the fundamental insights into the formation of the metal/organic interface for small organic semiconductor devices, prepared via vacuum based deposition techniques.
Proteinkinasen gehören zu den wichtigsten Proteinfamilien, da sie über die Beeinflussung von Proteinfunktionen an der Regulation von nahezu allen biologischen Prozessen beteiligt sind. Aufgrund dieser zentralen physiologischen Bedeutung sind Mutationen bzw. Fehlregulationen von Proteinkinasen an der Entstehung vieler humaner Krankheiten beteiligt und sind daher ein in den letzten Jahren intensiv untersuchtes Ziel bei der Entwicklung von Wirkstoffen. Eine Strategie hierbei ist die Entwicklung von Kinasehemmern (small molecule protein kinase inhibitors), die zurzeit vor allem in der Krebstherapie eingesetzt werden. Für die meisten dieser Wirkstoffe existieren klinische Daten sowie Untersuchungen zum Struktur-Aktivitäts-Zusammenhang. Darüber hinaus wurden verschiedene Wirkmechanismen beschrieben, um die Effekte der Wirkstoffe gegen Tumorzellen auf zellulärer Ebene zu verstehen. Es existieren jedoch kaum Daten zur Wechselwirkung dieser Moleküle mit Membranen insbesondere zur Rolle der Membranlipide. Dies ist überraschend, da die Plasmamembran die erste zelluläre Grenzfläche ist, mit der die Wirkstoffe wechselwirken, und davon ausgegangen werden kann, dass Membranen die Wirkung der Inhibitoren auf die zu beeinflussende Kinase bzw. auf off-targets beeinflussen.In diesem Projekt soll daher genau diese Wechselwirkung von small molecule protein kinase inhibitors mit Lipidmembranen untersucht werden. Die Auswahl der zu untersuchenden Wirkstoffe erfolgt auf der Grundlage ihrer unterschiedlichen chemischen Strukturen, die eine unterschiedliche Membranwechselwirkung vermuten lassen. Die Untersuchungen erfolgen an Lipidvesikeln und an Zellen mittels verschiedener biophysikalischer Methoden. Dazu wird neben dem Einfluss der Moleküle auf strukturelle und dynamische Eigenschaften der Lipidmembran, auch die Membranposition und -orientierung der Wirkstoffe untersucht. Experimente an Zellen sollen zeigen, inwieweit die an Modellmembranen gewonnen Erkenntnisse auf die physiologischen Verhältnisse übertragen werden können. Molekulardynamik-Simulationen werden das Verständnis der Wirkstoffwirkung auf atomistische Ebene erweitern.Das Projekt wird die Rolle von Membranlipiden bei der physiologischen Wirkung von small molecule protein kinase inhibitors beleuchten und die molekularen Prozesse der Wirkstoff-Membran-Wechselwirkung im Detail aufklären. Wir erwarten, dass die Ergebnisse (i) die Entwicklung molekularer Modelle der Wirkstoff-Membran-Wechselwirkung ermöglichen, (ii) die Grundlage geben für Modifizierungen der Molekülstruktur, mit dem Ziel der Wirkstoffoptimierung, und (iii) das Wissen über die zellulären Effekte der Wirkstoffe verbessern werden, welches zu einem fundierten Verständnis ihrer spezifischen Wirksamkeit gegen Krebszellen, sowie der über die Wechselwirkung mit off-targets verursachten Nebenwirkungen beitragen wird.
Review of Scientific Instruments · DOI
HASE (Highly Automated Sputter Equipment) is a new mobile setup developed to investigate deposition processes with synchrotron radiation. HASE is based on an ultra-high vacuum sputter deposition chamber equipped with an in-vacuum sample pick-and-place robot. This enables a fast and reliable sample change without breaking the vacuum conditions and helps to save valuable measurement time, which is required for experiments at synchrotron sources like PETRA III at DESY. An advantageous arrangement of several sputter guns, mounted on a rotative flange, gives the possibility to sputter under different deposition angles or to sputter different materials on the same substrate. The chamber is also equipped with a modular sample stage, which allows for the integration of different sample environments, such as a sample heating and cooling device. The design of HASE is unique in the flexibility. The combination of several different sputtering methods like standard deposition, glancing angle deposition, and high pressure sputter deposition combined with heating and cooling possibilities of the sample, the large exit windows, and the degree of automation facilitate many different grazing incidence X-ray scattering experiments, such as grazing incidence small and wide angle X-ray scattering, in one setup. In this paper we describe in detail the design and the performance of the new equipment and present the installation of the HASE apparatus at the Micro and Nano focus X-ray Scattering beamline (MiNaXS) at PETRA III. Furthermore, we describe the measurement options and present some selected results. The HASE setup has been successfully commissioned and is now available for users.