Dr. Nishith Gupta

Dr. Nishith Gupta erforscht die molekularen Mechanismen von Parasiten-Wirt-Wechselwirkungen, insbesondere bei Malaria und Toxoplasmose. Sein aktueller Fokus liegt auf der Rolle spezialisierter Lipide (Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylthreonin) in der Regulierung von Calciumhaushalt und Stoffwechsel bei Protozoenparasiten wie Toxoplasma gondii. Diese Grundlagenforschung zielt darauf ab, bislang unverstandene Prinzipien des Krankheitsverlaufs aufzuklären und könnte langfristig zu neuen Ansatzpunkten für Diagnostik und Therapieentwicklung in der Parasitologie und Infektionsmedizin führen. Die Arbeiten entstehen im Rahmen internationaler Kooperationen (deutsch-australisches Graduiertenkolleg) und kombinieren molekularbiologische mit biochemischen Methoden.

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• Summer School "Pathogen-Host Interplay 2008"

  Quelle ↗

• Kohlenstoffmetabolismus und Stoffwechselregulierung im akuten und persistierenden Stadium von Toxoplasma gondii

  Quelle ↗

  Toxoplasma gondii ist ein obligat intrazellulärer Parasit fast aller warmblütigen Wirbeltiere und dient als Modellorganismus, um die Biologie verwandter Parasiten zu untersuchen. Die erfolgreiche Infektion und Übertragung von T. gondii beruht auf der Fähigkeit, zwischen den schnell replizierenden Tachyzoiten (akutes Stadium) und im Gewebe ruhenden Bradyzoiten (chronisches Stadium) zu wechseln. Der Übergang zwischen diesen beiden Phasen geht mit einer Adaption von Biomasse und Stoffwechsel einher. Eine präzise wechselseitige Regulation der Stoffwechselwege (Glykolyse, Citratzyklus, Pentosephosphatwegs, Gluconeogenese) ist von zentraler Bedeutung, um sich an die variablen Kohlenstoff-Anforderungen beider Stadien anzupassen. Wir haben Glucose und Glutamin bereits als die beiden wichtigsten bioenergetischen Nährstoffe für Tachyzoiten beschrieben. Unser Ziel ist es nun, das Zusammenwirken dieser beiden Kohlenstoffquellen in Tachyzoiten und Bradyzoiten zu studieren und zu untersuchen, inwieweit der Stoffwechsel die epigenetische Acetylierung und Stadienkonversion in T. gondii steuert. Dazu haben wir eine optogenetisch regulierbare Parasitenlinie hergestellt, die nach kurzem licht-induzierten zytosolischen cAMP-Anstieg, eine effiziente Bradyzoitendifferenzierung hervorruft. Zudem soll mit weiteren bereits etablierten Methoden, wie dem Herstellen und Phänotypisieren von Mutanten, stabiler und radioaktiver Markierung, subzellulären Lokalisierungs- und Enzymaktivitätsassays die biologische Relevanz, räumlicher Fluss und kinetische Kontrolle des Kohlenstoffflusses im Parasiten überprüft werden. Unsere Arbeit soll zeigen wie T. gondii seinen Kohlenstoffmetabolismus während der Stadienkonversion adaptiert und wie sich dies auf epigenetischer Ebene, sowie auf die Anpassung der Nährstoffnutzung auswirkt.

• Overexpression of Micro Ribonucleic Acid 29, Highly Up-Regulated in Diabetic Rats, Leads to Insulin Resistance in 3T3-L1 Adipocytes

  2007

  Molecular Endocrinology · DOI

  Micro-RNAs (miRNAs) have been suggested to play pivotal roles in multifarious diseases associated with the posttranscriptional regulation of protein-coding genes. In this study, we aimed to investigate the function of miRNAs in type 2 diabetes mellitus. The miRNAs expression profiles were examined by miRNA microarray analysis of skeletal muscles from healthy and Goto-Kakizaki rats. We identified four up-regulated miRNAs, and 11 miRNAs that were down-regulated relative to normal individuals. Among induced miRNAs were three paralogs of miR-29, miR-29a, miR-29b, and miR-29c. Northern blotting further confirmed their elevated expression in three important target tissues of insulin action: muscle, fat, and liver of diabetic rats. Adenovirus-mediated overexpression of miR-29a/b/c in 3T3-L1 adipocytes could largely repress insulin-stimulated glucose uptake, presumably through inhibiting Akt activation. The increase in miR-29 level caused insulin resistance, similar to that of incubation with high glucose and insulin in combination, which, in turn, induced miR-29a and miR-29b expression. In this paper, we demonstrate that Akt is not the direct target gene of miR-29 and that the negative effects of miR-29 on insulin signaling might be mediated by other unknown intermediates. Taken together, these data reveal the crucial role of miR-29 in type 2 diabetes.

• Host-derived glucose and its transporter in the obligate intracellular pathogen <i>Toxoplasma gondii</i> are dispensable by glutaminolysis

  2009

  Proceedings of the National Academy of Sciences · DOI

  Toxoplasma gondii, as an obligate intracellular and promiscuous pathogen of mammalian cells, utilizes host sugars for energy and to generate glycoconjugates that are important to its survival and virulence. Here, we report that T. gondii glucose transporter (TgGT1) is proficient in transporting mannose, galactose, and fructose besides glucose, and serves as a major hexose transporter at its plasma membrane. Toxoplasma harbors 3 additional putative sugar transporters (TgST1-3), of which TgST2 is expressed at its surface, whereas TgST1 and TgST3 are intracellular. Surprisingly, TgGT1 and TgST2 are nonessential to the parasite as their ablations inflict only a 30% or no defect in its intracellular growth, respectively. Indeed, Toxoplasma can also tolerate the deletion of both genes while incurring no further growth phenotype. Unlike Deltatgst2, the modest impairment in Deltatggt1 and Deltatggt1/Deltatgst2 mutants is because of a minor delay in their intracellular replication, which is a direct consequence of the abolished import of glucose. The Deltatggt1 displays an attenuated motility in defined minimal media that is rescued by glutamine. TgGT1-complemented parasites show an entirely restored growth, motility, and sugar import. The lack of exogenous glucose in Deltatggt1 culture fails to accentuate its intrinsic growth defect and prompts it to procure glutamine to sustain its metabolism. Unexpectedly, in vivo virulence of Deltatggt1 in mice remains unaffected. Taken together, our data demonstrate that glucose is nonessential for T. gondii tachyzoites, underscore glutamine is a complement substrate, and provide a basis for understanding the adaptation of T. gondii to diverse host cells.